En los últimos años, el tratamiento de la hemofilia y otras coagulopatías ha experimentado una revolución gracias a la aparición de terapias no-factor o de no reemplazo (1), que ofrecen alternativas más cómodas, eficaces y en muchos casos útiles incluso en presencia de inhibidores y de administración subcutánea.
Desde ASHEMADRID, presentamos un resumen actualizado de cinco fármacos innovadores — (Emicizumab, Mim8, Fitusiran, Marstacimab y Concizumab)
Emicizumab (Hemlibra®)
Emicizumab es un anticuerpo monoclonal biespecífico que une FIXa y FX, actuando como un mimético del factor VIII. Está aprobado para profilaxis en hemofilia A, tanto con, como sin inhibidores. Gracias a su eficacia, ha demostrado ser útil tanto para pacientes graves como moderados y leves (2,3).
Su administración subcutánea puede realizarse semanal, quincenal o mensualmente, y ha demostrado reducir de forma significativa las tasas de sangrado anualizadas (ABR), manteniendo valores muy bajos y sostenidos a largo plazo (4).
En pacientes con inhibidores, supuso una revolución puesto que carecían de tratamientos disponibles, suponiendo un cambio de paradigma en el tratamiento de estos pacientes huérfanos de terapias (5).
Existen estudios científicos y ensayos clínicos donde se ha empleado emicizumab con buenos resultados en pacientes con enfermedad de von Willebrand (uso fuera de indicación) (6) e incluso se está teorizando en su uso para hemofilia B, aunque solo en estudios preclínicos/in vitro (7).
En cuanto a sus posibles contraindicaciones o riesgos, como otras terapias procoagulantes, debe usarse con precaución ante riesgo trombótico, se han descrito casos de microangiopatía trombótica (MAT) y tromboembolismo, especialmente asociados a aPCC a dosis altas (8),
Vía de administración: subcutánea (pluma inyectable).
Mim8 (Denecimig®).
Mim8 es un anticuerpo biespecífico que imita la función del factor VIII, uniendo el factor IX activado (FIXa) y el factor X (FX), lo que restablece la generación de trombina en pacientes con hemofilia A y diseñado para proporcionar una hemostasia sostenida. Su enfoque único es la inclusión de un componente anti-FIXa monovalente, que ha demostrado en estudios preclínicos que mejora la activación de FX por FIXa, potencialmente, ofreciendo una mayor potencia y eficacia que los análogos de emicizumab (9,10)
Ha demostrado eficacia en personas con hemofilia A, con o sin inhibidores y se administra por vía subcutánea. Actualmente se encuentra en estudios clínicos de fase 3 de estudios clínicos (no aprobado todavía), estando muchos de ellos terminados. Su perfil promete una frecuencia de dosificación reducida y buena tolerancia (10,11).
Resultados recientes muestran que cambiar directamente desde emicizumab a Mim8, en pacientes con o sin inhibidores fue seguro sin periodo de lavado. Además, aumentó la generación de trombina a niveles normales sin elevar el riesgo trombótico. En el ensayo FRONTIER3, no se han observado problemas de seguridad destacables (fallecimientos, acontecimientos tromboembólicos o efectos adversos graves relacionados con el tratamiento) ni evidencia clínica de anticuerpos neutralizantes. Menos del 1% de todas las administraciones presentó reacciones en el lugar de la inyección (11-13).
Vía de administración: subcutánea (pluma inyectable).
Fitusiran (Qfitlia®)
Fitusiran, no es un factor, es una terapia de ARN interferente (siRNA) que reduce la producción de antitrombina, favoreciendo así un aumento de la generación de trombina y mejorando la coagulación (14).
Está aprobado para hemofilia A y B (en EE. UU. desde marzo de 2025), con o sin inhibidores. Se administra por vía subcutánea con dosificación ajustada en función de los niveles de antitrombina, con una frecuencia de hasta una vez cada 2 meses (15,16).
Estudios clínicos (ATLAS) (17) muestran reducción significativa de episodios hemorrágicos espontáneos y articulares, en pacientes con o sin inhibidores.
Entre sus riesgos están los eventos trombóticos y posibles alteraciones hepáticas y complicaciones biliares (colelitiasis/colecistitis) por lo que requiere seguimiento a lo largo del tratamiento, por lo que las dosis deben ser adaptadas según el paciente (18).
Vía de administración: subcutánea (pluma inyectable).
Marstacimab (Hympavzi®)
Marstacimab es un anticuerpo monoclonal que inhibe el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). De esta manera, potencia la actividad del FXa y aumenta la generación de trombina (19).
Está aprobado para hemofilia A y B sin inhibidores. Aprobado en EE. UU. (octubre 2024) y la UE (noviembre 2024) para profilaxis en hemofilia A sin inhibidores de FVIII y B sin inhibidores de FIX en pacientes ≥12 años. Su frecuencia de administración es de una vez por semana (20,21).
En cuanto a sus posibles contraindicaciones, como otras terapias procoagulantes, debe usarse con precaución ante riesgo trombótico, si se requieren factores VIII o IX suplementarios, se deben usar dosis mínimas efectivas (22).
Vía de administración: subcutánea (pluma inyectable).
Concizumab (Alhemo®)
Concizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe el TFPI (dominio Kunitz-2), potenciando la actividad de FXa y aumentando la generación de trombina (23).
Está aprobado para profilaxis en hemofilia A y B. En la UE (diciembre de 2024) está indicado en pacientes ≥12 años con inhibidores; en EE. UU. recibió una aprobación inicial (diciembre de 2024) para pacientes con inhibidores y una ampliación (julio/agosto de 2025) para incluir a pacientes sin inhibidores ≥12 años (24).
Su frecuencia de administración es diaria (una vez al día). Comienza con dosis de carga de 1 mg/kg (día 1) y continúa con 0,2 mg/kg/día desde el día 2, con individualización de la dosis según concentración plasmática a partir de la semana 4–8 (25).
En cuanto a contraindicaciones y precauciones, como otras terapias procoagulantes, debe usarse con cautela ante riesgo trombótico; el prospecto recoge la posibilidad de eventos tromboembólicos y reacciones de hipersensibilidad, así como interferencias en algunos biomarcadores de coagulación. Los ensayos fase 3 (explorer7/8) demostraron reducción del ABR y, aunque se pausaron en 2020 por eventos tromboembólicos no fatales, se reanudaron con medidas de seguridad adicionales y finalmente sustentaron las aprobaciones regulatorias (25,26).
Vía de administración: subcutánea (pluma precargada).
COMPARATIVA ENTRE TRATAMIENTOS SUBCUTÁNEOS ACTUALES
Atendiendo a la información expuesta;
Emicizumab (Hemlibra®): Destaca por ser eficaz en pacientes con hemofilia A, tanto con, como sin inhibidores, y por su flexibilidad en la frecuencia de dosificación. Tiene un perfil de seguridad bien documentado, pero debe administrarse con precaución en casos de riesgo trombótico.
Mim8 (Denecimig®): Aún en fase de estudios clínicos -fase 3-, promete una dosificación menos frecuente y una alta eficacia sin incrementar el riesgo trombótico, especialmente al cambiar de emicizumab a Mim8. Para hemofilia A con o sin inhibidores.
Fitusiran (Qfitlia®): Utiliza un enfoque diferente al inhibir la producción de antitrombina. Se administra menos frecuentemente, pero requiere un monitoreo más cercano debido a los riesgos trombóticos y hepáticos. Es adecuado para hemofilia A y B, con o sin inhibidores.
Marstacimab (Hympavzi®): Dirigido a hemofilia A y B sin inhibidores, con una dosificación semanal. Es un tratamiento más reciente aprobado y también con riesgo trombótico que debe ser monitorizado.
Concizumab (Alhemo®): Anti-TFPI subcutáneo para hemofilia A y B (≥12 años), con o sin inhibidores. Dosificación diaria (tras dosis de carga). Reduce de forma significativa los sangrados; precaución por riesgo trombótico.
Cada tratamiento tiene ventajas específicas según el tipo de hemofilia y las características del paciente. Tabla 1: Comparativa entre tratamientos subcutáneos.
Tabla 1: Comparativa entre tratamientos subcutáneos.
COMPARATIVA CON FACTORES RECOMBINANTES.
Los factores recombinantes, siguen siendo el tratamiento estándar para muchos pacientes, especialmente en contextos donde se necesita un control preciso de los niveles de FVIII, como en cirugías y niveles de factor en grandes cantidades (27,28).
Sin embargo, requieren administración intravenosa frecuente, tenemos como ejemplos frecientes, Elocta® cada 3-5 días y Nuwiq cada 2-3 días (no son efectivos en pacientes con inhibidores), (29,30).
El desarrollo de factores de ultra-vida extendida como efanesoctocog alfa (Altuvoct®) marca una diferencia frente a los factores recombinantes convencionales: permite una administración semanal, manteniendo niveles protectores de FVIII superiores al 40% durante los primeros días tras la infusión. Esto garantiza una cobertura hemostática más estable y prolongada, reduciendo la carga de infusiones y optimizando el control de la enfermedad (31).
Las terapias subcutáneas, (Emicizumab, Mim8, Fitusiran, Marstacimab y Concizumab) son especialmente útiles para la profilaxis y reducción de episodios hemorrágicos con una dosificación subcutánea y menos frecuente, lo que mejora la adherencia al tratamiento y la calidad de vida. Además, son eficaces en pacientes que presentan inhibidores, y en algunos casos en hemofilia B, además de en hemofilia A.
Factores recombinantes, (Elocta®, Nuwiq®, Altuvoct®, Esperoct®, Adynovi®, Jivi®) son muy eficaces para el control de la hemofilia A, pero requieren administración intravenosa y son más frecuentes en su dosificación en comparación con las terapias subcutáneas.
Para terminar, podemos resumir que;
Las terapias para la hemofilia han evolucionado significativamente en los últimos años.
Mientras que los factores recombinantes continúan siendo efectivos para el control preciso de los niveles de FVIII, especialmente en situaciones críticas como cirugías, su administración intravenosa frecuente representa una carga para los pacientes.
Los factores de ultra-vida extendida permiten una dosificación semanal, ofreciendo cobertura hemostática estable y mejorando la comodidad y adherencia al tratamiento.
Las terapias subcutáneas (Emicizumab, Mim8, Fitusiran, Marstacimab y Concizumab) proporcionan una alternativa eficaz con infusiones menos frecuentes, mayor conveniencia y efectividad incluso en pacientes con inhibidores, huérfanos hasta la llegada de estos fárcamos.
Estas innovaciones amplían las opciones terapéuticas, permitiendo un tratamiento más personalizado, mejorando la calidad de vida de los pacientes con hemofilia.
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