OTROS DEFICITS

Tabla de contenidos

Defectos del fibrinógeno

El fibrinógeno es una molécula grande, formada por dos mitades idénticas, cada una compuesta de tres cadenas de proteínas (A alfa, B beta, y gama). Los genes de estas proteínas están ubicados en el cromosoma 4. La trombina escinde al fibrinógeno con la liberación de los fibrinopéptidos A y B, produciendo un monómero de fibrina que luego se polimeriza y se estabiliza por la acción del factor XIII. El fibrinógeno también desempeña un papel en la agregación plaquetaria normal.

Las anormalidades del fibrinógeno pueden ser:

  1. Ausencia de fibrinógeno: afibrinogenemia;
  2. nivel reducido de fibrinógeno, con estructura normal: hipofibrinogenemia;
  3. fibrinógeno estructuralmente anormal: disfibrinogenemia.

En la práctica puede ser difícil distinguir entre la hipo y la disfibrinogenemia. Las formas leves probablemente son subdiagnosticadas. Los trastornos del fibrinógeno con manifestaciones hemorrágicas graves son poco comunes. Hay ciertos indicios de trastornos en la cicatrización de las heridas. La hemorragia es menos grave en la hipofibrinogenemia, pero puede ocurrir después de intervenciones invasoras.

Las mujeres con afibrinogenemia o hipofibrinogenemia presentan mayor riesgo de aborto, lo cual sugiere que el fibrinógeno desempeña un papel en la implantación. La profilaxis con concentrado de fibrinógeno durante el embarazo puede mejorar los resultados y prevenir hemorragias posparto. De manera paradójica, también hay informes de trombosis en algunas personas con afibrinogenemia, no relacionada con la terapia de reemplazo.

El cuadro clínico es muy variable; en una recopilación de 250 casos se informó de hemorragia en el 26%, trombosis en el 21%, y ausencia de síntomas en el 53%. Un análisis de pacientes con disfibrinogenemia y trombosis demostró una relación inequívoca de la trombosis con 26 mutaciones diferentes.

Investigación de laboratorio

Las pruebas de coagulación serán prolongadas en proporción
a la reducción de fibrinógeno. Es importante excluir causas adquiridas de hipofibrinogenemia. Los estudios familiares a menudo son útiles. El tiempo de trombina es la prueba más sensible para la disfibrinogenemia. El diagnóstico depende de que se documente una diferencia entre los ensayos de fibrinógeno funcional y antigénico. En pacientes con trombosis, deben excluirse otras causas de trombofilia mediante una prueba de detección de trombofilia. En algunos laboratorios pueden realizarse pruebas genéticas. Puede consultarse una base de datos de mutaciones en http://www.geht.org/databaseang/fibrinogen/.

Tratamiento

Los concentrados de fibrinógeno se describen en las directrices de tratamiento
del Reino Unido (RU), recientemente publicadas. La semivida del fibrinógeno infundido es de 3-5 días (basado en datos para adultos). El crioprecipitado es una buena fuente de fibrinógeno, pero tiene la grave desventaja de no estar tratado para inactivar virus transportados por lasangre. En personas con afibrinogenemia, se recomienda la terapia de reemplazo antes de una
cirugía en una serie, hubo hemorragia postoperatoria en el 40% de quienes no recibieron tratamiento), lo cual debería ser suficiente para producir un incremento del fibrinógeno a un nivel de por lo menos 1 g/l, a fin de garantizar la hemostasia. La administración de dosis adicionales dependerá de la vigilancia clínica y de laboratorio, y su objetivo debe ser lograr un nivel mínimo de >0.5 g/l. No está claro si los bebés diagnosticados con afibrinogenemia requieren profilaxis primaria, pero la ocurrencia de HIC en neonatos puede ser un indicador. El tratamiento de la disfibrinogenemia es menos claro y los problemas se abordan en las directrices del RU para el tratamiento de trastornos de la coagulación poco comunes. En personas con riesgo trombótico, puede ser indicada la profilaxis con anticoagulantes, además de la terapia de reemplazo, dependiendo de las circunstancias clínicas.

Deficiencia de protrombina

El factor II (FII) es una carboxilasa dependiente de la vitamina K, sintetizada en el hígado. Es una glucoproteína de una sola cadena, con cuatro dominios. El factor Xa (FXa) la activa en la superficie de las plaquetas, liberando un péptido activador (fragmento 1.2) al momento de la escisión. La deficiencia de FII es muy poco común; se calcula que es de 1 en 2 millones en la población general. La deficiencia puede ser hipoprotrombinemia (nivel reducido de una molécula normal, tipo 1) o disprotrombinemia (actividad reducida, pero antígeno normal, tipo 2). Una deficiencia total puede ser incompatible con la vida (letal en ratones genomanipulados). Sólo se ha informado de un pequeño número de casos a escala mundial [19], y la serie más grande (14 pacientes) es de Irán [6]. La deficiencia grave se relacionó con niveles de 4-10%, y las manifestaciones hemorrágicas más comunes fueron hemartrosis y hematoma muscular. Dos pacientes presentaron hemorragia umbilical que puso en peligro sus vidas y uno presentó HIC. La literatura informa de otros cinco casos de HIC. El cuadro clínico en la disprotrombinemia es más variable.

Investigación de laboratorio

Tanto el tiempo de protrombina (TP) como el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) serán prolongados, pero esto puede ser mínimo y depende del reactivo. Los ensayos del FII pueden realizarse mediante varios métodos y debe
tenerse especial cuidado con los bebés [1].

Tratamiento

No hay productos aprobados para el tratamiento de la deficiencia de protrombina, pero varios concentrados de factor contienen FII [17]. A falta de éstos, el plasma fresco congelado (PFC) inactivado viralmente es una fuente potencial de FII.

Deficiencia de factor v

El factor V (FV) es una glicoproteína grande, con una secuencia homóloga en 40% a la del factor VIII (FVIII) en los dominios A y C, y una estructura general
similar. El FV está codificado en el cromosoma 1 y se produce en hepatocitos y megacariocitos.
Las plaquetas contienen cerca del 20% del FV circulante. Se ha informado de defectos tanto cuantitativos como cualitativos. La deficiencia de FV es poco común y ocurre en 1 persona de 1 millón entre la población general. Los individuos con deficiencias graves tienen niveles de FV de <1 a10 UI/dl (el rango normal es de 71-125 UI/dl), presentan una tendencia hemorrágica ligeramente grave que aparece en la infancia con propensión a moretones y hemorragias en membranas mucosas, particularmente epistaxis. También puede haber hemorragias articulares y musculares, pero generalmente menos que en casos de hemofilia A. Se ha informado de HIC en bebés y varios de los casos incluidos en la literatura se han complicado por el desarrollo de
inhibidores después del tratamiento con plasma.

Investigación de laboratorio

Tanto el TP como el TPPA son prolongados, y el diagnóstico se confirma realizando un ensayo del FV. También debería realizarse un ensayo del FVIII para descartar una deficiencia combinada.

Tratamiento

No hay concentrados que contengan FV. El PFC, de preferencia inactivado
viralmente, es el tratamiento preferido. Se ha informado que el nivel hemostático mínimo es de 15 UI/dl. Pueden necesitarse grandes cantidades de plasma. La transfusión de plaquetas (con FV en los gránulos) puede ser provechosa. Se ha informado de neonatos con HIC; por lo tanto, es prudente vigilar atentamente a bebés y realizar un ultrasonido craneal durante los primeros días de vida.

Deficiencia combinada de factores V Y VIII

La deficiencia combinada de FV y FVIII es de particular interés por ser el primer trastorno de la coagulación atribuible a defectos genéticos ajenos a los genes de los mismos factores de coagulación, como lo indicaron los patrones hereditarios. El trastorno es causado por el transporte anormal a través del retículo endoplasmático, debido a un defecto en el ERGIC-53, codificado en el cromosoma 18. Por lo general, los niveles de factor no son menores a 1 UI/dl, de modo que las hemorragias espontáneas son poco comunes. Éstas ocurren después de cirugías y extracciones dentales; las mujeres pueden presentar menorragia y hemorragia posparto.

Investigación de laboratorio

Tanto el TP como el TPPA son prolongados, siendo el último desproporcionadamente largo. Los niveles de FV y FVIII generalmente se encuentran entre 5 y 20 UI/dl.

Tratamiento

Deben corregirse los niveles tanto de FV como de FVIII, usando PFC para que el
FV alcance un nivel de >25 UI/dl, y concentrado de FVIII como fuente de FVIII a fin de elevar el nivel a 25 UI/dl en caso de intervenciones menores, y a >50 UI/dl en caso de intervenciones mayores o episodios hemorrágicos. No se ha informado de HIC en neonatos.

Deficiencia de factor VII

El factor VII (FVII) es una de las glicoproteínas dependientes de la vitamina K y está codificado en el cromosoma 13. La deficiencia de FVII es el más frecuente de los trastornos de la coagulación poco comunes, excepto por la deficiencia de
factor XI (la deficiencia grave de FVII ocurre en 1 persona en 500,000 entre la población general), pero el diagnóstico del estado heterocigota se complica por la considerable variación de los niveles entre la población normal, debido a causas tanto hereditarias (polimorfismos del gen F7 ), como adquiridas (grasa proveniente de la dieta, edad, obesidad, etc.). Además, el reactivo (fuente de tromboplastina) puede afectar considerablemente los resultados del ensayo.
Existe una correlación relativamente mala entre el nivel de FVII y la amplia variedad de manifestaciones hemorrágicas [7]. Las hemorragias en membranas mucosas, incluyendo epistaxis y menorragia, son comunes. Algunos pacientes con deficiencia grave han sufrido HIC, a menudo durante el periodo neonatal, o hemorragias articulares. Ocasionalmente, los pacientes presentan trombosis paradójica, la cual no se comprende [23].

Investigación de laboratorio

El TP es prolongado, pero las demás pruebas de detección son
normales. El FVII se somete a prueba mediante un ensayo de una etapa, a base de protrombina. La tromboplastina humana puede proporcionar una mejor reflexión de niveles in vivo que tromboplastinas animales. Las muestras de sangre no deberían almacenarse en hielo antes de realizar el ensayo, ya que esto podría inducir la activación en frío del FVII y causar una sobreestimación del nivel.

Tratamiento

Las personas con deficiencia heterocigota no tienen un riesgo anormal de
hemorragia. Los concentrados de FVII derivados de plasma e inactivados viralmente se encuentran disponibles y son eficaces (véase [1] y el apéndice 1). También se han utilizado concentrados de factor IX (FIX) y de complejo de Trastornos de la coagulación poco comunes 5 protrombina que contienen FVII, pero éstos conllevan riesgo de trombosis y ya no se recomiendan. El factor VIIa (FVIIa) recombinante es el tratamiento preferido [17], y ya está aprobado para el tratamiento de este padecimiento [1]. La dosis requerida es mucho menor que
la usada en pacientes con inhibidores del FVIII; de 15 a 30 ug/kg parecen ser eficaces. La semivida del FVII es corta y el tratamiento debe administrarse cada 2-4 horas. El nivel hemostático es probablemente 10-15 UI/dl. Para estrategias de tratamiento, favor de consultar las directrices de la OMCHRU [1]. En familias en las que se sabe que ambos padres tienen deficiencia heterocigota, la preparación para el parto de un recién nacido probablemente afectado incluye la elaboración cuidadosa de un plan de tratamiento en colaboración con el
obstetra y el pediatra, y evitar el parto con instrumentos. Un recién nacido gravemente afectado corre el riesgo de HIC durante el periodo neonatal.

Deficiencia del factor X

El factor X (FX) es una proteasa dependiente de la vitamina K, y desempeña un papel clave en el sistema de la coagulación, siendo la primera enzima del sistema común y el más importante activador de la protrombina. Junto con el factor Va y las membranas fosfolipídicas, el FXa acelera 280,000 veces la conversión de protrombina a trombina. El gen se encuentra en el cromosoma 13, cerca del gen del FVII, con el que está estrechamente relacionado. El FX se sintetiza en el hígado. Se calcula que la frecuencia general de deficiencia grave es de 1 persona en 1 millón entre la población general. Si bien la mayoría de los heterocigotas no presentan ningún síntoma, algunos tienen una tendencia hemorrágica importante.
La deficiencia grave de FX (FX <1 UI/dl) es por lo general un trastorno de la coagulación grave [8]. Conlleva un riesgo particular de HIC durante el periodo neonatal; por lo tanto, cuando se sabe que ambos padres son heterocigotas, debe prepararse un plan de manejo del parto y vigilarse estrechamente al bebé para detectar HIC. La epistaxis es particularmente común, y 50% de las mujeres presentan menorragia. Las hemorragias articulares pueden causar artropatías graves. Debe considerarse el tratamiento profiláctico para la deficiencia grave de FX. La deficiencia leve de FX se define con valores de 6- 10 UI/dl y puede descubrirse por accidente. Es probable que las personas con más de 10 UI/dl que no presentan historial hemorrágico a pesar de la deficiencia hemostática no requieran terapia de reemplazo.

Investigación de laboratorio

Tanto el TP como el TPPA son prolongados, y la deficiencia se confirma con un ensayo del FX. Hay varios métodos de ensayo disponibles (basados en el TP o en el TPPA, cromogénicos, inmunológicos). Los resultados pueden variar dependiendo de la fuente de tromboplastina utilizada, y los ensayos cromogénicos pueden dar resultados positivos en algunas variantes disfuncionales del FX.

Tratamiento

Se cree que el nivel hemostático postoperatorio del FX es de 10-20 UI/dl, y que
la semivida del FX infundido es de 60 horas. No hay concentrados de FX, pero los
concentrados de complejo de protrombina contienen FX y son eficaces. 1 UI/kg de FX eleva el nivel de FX en 1.5%. Estos concentrados están relacionados con un riesgo trombótico y deben utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo adicionales [24]. Los niños que presentan hemorragias articulares repetidas podrían beneficiarse del tratamiento profiláctico una o dos veces por semana. El PFC, de preferencia inactivado viralmente, es una alternativa. Dado que la semivida in vivo varia en diferentes personas, el tratamiento normal y la dosis postoperatoria deben guiarse siempre por la medición de los niveles.

Deficiencia de factores dependientes de la vitamina K (II, VII, IX, X)

Para activarse, los factores II, VII, IX y X requieren una etapa esencial de gama-carboxilación durante la síntesis. Los defectos en las etapas de carboxilación causados por deficiencias enzimáticas pueden causar una deficiencia combinada de estos cuatro factores. Se ha informado de defectos genéticos en la gama-glutamil-carboxilasa y en el complejo epóxido- reductasa de la vitamina K [25, 26]. El defecto es poco común y se hereda como trastorno autosómico recesivo. Hay informes de que se ha presentado sólo en cerca de 20 parientes consanguíneos, con diversa gravedad entre ellos. La deficiencia grave está relacionada con
niveles de <5 UI/dl, y puede presentarse durante el periodo neonatal (con hemorragia del cordón umbilical o hasta HIC), momento en el que debe distinguirse de una deficiencia de vitamina K. Las formas más leves pueden presentar hemorragias mucocutáneas o posquirúrgicas.
El defecto también afecta a los otros factores dependientes de la vitamina K, que son las proteínas C y S, la proteína matriz Gla y la osteocalcina. Por lo tanto, los niños con deficiencia grave también pueden presentar otras características clínicas similares a la embriopatía por warfarina, como hipoplasia nasal, hipoplasia digital distal, epífisis punteada, y leve pérdida auditiva de tipo conductivo.

Investigación.

El TP y el TPPA son prolongados y el nivel de los cuatro factores es reducido. Deben descartarse deficiencia de vitamina K y exposición a cumarínicos.

Tratamiento.

La terapia con vitamina K por vía oral produce una mejora considerable en muchos individuos, pero las personas gravemente afectadas podrían requerir terapia de reemplazo con concentrados de complejo de protrombina antes de cirugías, tomando en cuenta los riesgos protrombóticos. También se ha utilizado PFC, de preferencia inactivado viralmente, para el tratamiento de algunas hemorragias agudas.

Deficiencia del factor XI

El factor XI (FXI) es una serina proteasa dimérica cuya función en la
coagulación es reclutar la vía intrínseca del factor luego de que la vía del factor tisular ha generado la trombina. La tendencia hemorrágica puede depender de los niveles de otros factores de coagulación como el FVIII:C y el factor von Willebrand (FvW). El gen está en el cromosoma 4.
La deficiencia de factor XI es la más frecuente entre los trastornos poco comunes. Esta deficiencia es particularmente común en los judíos asquenazí, entre los que el porcentaje de portadores es del 8-9%. En esta población, la mayoría de los individuos tienen una o dos de dos mutaciones particulares: un codón de terminación en el exón 5 (tipo II), y una mutación sustitutiva en el exón 9 (tipo III) que produce una secreción reducida de la molécula. En otras poblaciones las mutaciones son más variables, pero se han señalado mutaciones fundadoras entre los ingleses (hasta en el 1-2% de la población) y los vascos.
Los heterocigotas con FXI a menudo tienen un riesgo hemorrágico que no puede predecirse adecuadamente mediante el nivel de FXI:C [27]. Las mujeres pueden presentar menorragia y hemorragia posparto. Las personas con deficiencias graves (FXI <10 UI/dl) presentan una leve tendencia hemorrágica posterior a cirugías, especialmente en áreas con alto potencial
fibrinolítico como boca, nariz y tracto genito-urinario. Las hemorragias espontáneas son poco comunes y la hemartrosis no es característica. El trastorno pocas veces se presenta durante el periodo neonatal. No se ha informado de HIC, pero puede haber hemorragia después de la circuncisión.

Investigación de laboratorio.

El TPPA es prolongado (dependiendo del reactivo) y el diagnóstico se establece con el ensayo de FXI. El límite inferior del rango normal es alrededor de 60- 70 UI/dl; por ende, el defecto puede no detectarse con el TPPA. No obstante, debe tenerse cuidado ya que los heterocigotas pueden presentar hemorragia excesiva después de cirugía y parto.

Tratamiento.

çEl tratamiento no es sencillo, en parte debido a la tendencia hemorrágica
variable y a los riesgos relacionados con los concentrados de FXI actualmente disponibles. Dichos concentrados se han relacionado con riesgo de trombosis, principalmente en pacientes mayores con otros factores de riesgo. El PFC, de preferencia inactivado viralmente, es una alternativa, pero podrían requerirse grandes cantidades. No está claro cuál es el nivel
hemostático, si bien un nivel de 30 UI/dl es probablemente adecuado para cirugía, en casos de deficiencia grave. Para quienes padecen una deficiencia leve y tienen un historial de hemorragias con un nivel basal superior a este, es razonable fijarse como objetivo un nivel de 70 UI/dl. Por lo tanto, el tratamiento óptimo variará dependiendo de las circunstancias individuales. Otra alternativa de tratamiento es el FVIIa recombinante, pero en un estudio piloto también se informó de episodios trombóticos [28]. Las extracciones dentales pueden controlarse con ácido tranexámico oral nada más, aun en quienes padecen deficiencia grave.
Durante el parto, el concentrado de FXI es la terapia adecuada para mujeres con deficiencia grave.

La circuncisión debería posponerse en bebés con niveles de FXI:C <10 UI/dl al nacer, y verificarse el nivel a los seis meses. Si sigue siendo <10 UI/dl, la intervención debería
realizarse en el hospital, con cobertura adecuada, en coordinación con el Mohel en caso necesario. Deficiencia de factor XII La deficiencia de factor XII (FXII) no genera un trastorno de la coagulación. La deficiencia de FXII Trastornos de la coagulación poco comunes 7 (heterocigota) es común entre la población caucásica en general (2.3% de los donantes de sangre [29]) y es la causa más común de un TPPA prolongado inesperado durante las pruebas prequirúrgicas. La deficiencia grave de FXII es muy común entre los asiáticos, en los que por lo general es totalmente asintomática. Existe la posibilidad de que la deficiencia de FXII esté relacionada con episodios trombóticos, pero un análisis reciente indica que no hay tal relación.

Deficiencia del factor XIII

La deficiencia de factor XIII (FXIII) es poco común y se calcula en 1 persona por millón de la población general. Como en el caso de los otros trastornos poco comunes, los heterocigotas son asintomáticos. El FXIII es un tetrámero con dos cadenas ‘a‘ (en las que se encuentra el sitio de escisión de la trombina y un sitio de unión del calcio) y dos cadenas ‘b’ que se escinden cuando se activa el FXIII; en otras palabras, la unidad ‘b’ es portadora de la unidad activable ‘a’. La molécula activada estabiliza luego a la fibrina, al entrecruzar las cadenas alfa y gama mediante la formación de enlaces lisina-glutamina. El inhibidor de la alfa2-plasmina se enlaza también a las cadenas ‘a’ de fibrina mediante el FXIIIa.
De manera interesante, las subunidades tienen diferentes sitios de síntesis y ubicación. Las subunidades ‘a’ se localizan en plaquetas y megacariocitos, placenta, útero y macrófagos; mientras que las unidades ‘b’ se sintetizan en el hígado. Por lo tanto, el trasplante de hígado
cambia la subunidad ‘b’ a la del donante, mientras que la unidad ‘a’ permanece sin cambios; y en caso de trasplante de médula ocurre lo contrario. El gen de la subunidad ‘a’ del FXIII está e el cromosoma 6, y el gen de la ‘b’ está en el cromosoma 1. La mayoría de las mutaciones relacionadas con la deficiencia de FXIII que han sido descritas son de la unidad ‘a’ [32].
El trastorno presenta considerable heterogeneidad molecular y, por lo tanto, gravedad clínica variable, lo cual abordan Anwar et al. [32]. Las personas afectadas tienden a presentar hemorragias excesivas del muñón umbilical y corren el riesgo de padecer HIC, la cual podría presentarse durante el periodo neonatal. También son comunes extensos moretones y hemorragias cutáneas, y los pacientes pueden padecer hemorragias musculares y articulares. El embarazo con frecuencia está relacionado con aborto, a menos que se administre tratamiento profiláctico.

Investigación de laboratorio.

Todas las pruebas de coagulación estándar dan resultados normales. La solubilidad del coágulo se incrementa con trombina y suspensión en ácido acético al 2%, que es más sensible que la solubilidad en urea. Hay varios métodos para la medición del FXIII disponibles comercialmente, pero la rareza de este trastorno implica que los laboratorios no están familiarizados con esta prueba y podría ser recomendable enviar muestras a un laboratorio especializado para obtener una confirmación.

Tratamiento.

Debido al alto riesgo de HIC, debería ofrecerse profilaxis a las personas con
deficiencia grave. Hay concentrado de FXIII disponible y, dada la larga semivida del FXIII, sólo es necesario administrarlo cada 4-6 semanas. Otras fuentes de FXIII son el PFC, el crioprecipitado y el plasma almacenado. Debido a la dificultad para medir los niveles de FXIII, es difícil hacer recomendaciones sobre niveles mínimos o niveles hemostáticos para cirugía.