Cómite Cientítfico ASHEMADRID
Dr. Juan Andrés De Pablo Moreno, Dra. María Manjón Vega, Dr. Richard Habis, Dra. Lucía González Buendía, D. Jaime Vílchez, Dña. Marta Alonso.
Los ensayos clínicos están acelerando la llegada de tratamientos más eficaces y menos invasivos para la hemofilia A, la hemofilia B, la enfermedad de von Willebrand y otros trastornos de la coagulación. Nuevas terapias subcutáneas y la terapia génica muestran resultados prometedores en reducción de hemorragias y calidad de vida (1).
Estos estudios buscan reducir sangrados en los pacientes, con el menor impacto para los pacientes mientras se evalúa la seguridad y eficacia del tratamiento. Se expone, qué son los ensayos clínicos, sus fases, riesgos y criterios de inclusión/exclusión, repasando los más recientes y prometedores, además de indicar cómo informarse y participar en España a través de registros oficiales.
¿Qué es un ensayo clínico?
Veamos primero que es un ensayo pre clínico:
Un ensayo preclínico, según la Organización Mundial de la Salud, es la etapa de investigación que ocurre antes de probar un medicamento o tratamiento en humanos. Su objetivo es evaluar si una sustancia es segura y potencialmente eficaz mediante estudios en laboratorio (in vitro) y en animales (in vivo).
- Un ensayo preclínico consiste en estudiar un fármaco en células y animales para conocer sus efectos y su seguridad.
- Permite determinar la dosis adecuada y detectar posibles efectos tóxicos antes de probarlo en humanos.
- Si los resultados son positivos, el fármaco puede pasar a ensayos clínicos en personas.
Los ensayos clínicos son estudios médicos en personas que prueban nuevos fármacos o terapias, así mismo se evalúan pruebas diagnósticas, fisiopatología de las enfermedades, así como múltiples variables (2).
Un ensayo clínico
Tienen varias fases:
– Fase I: Seguridad en pocos voluntarios.
– Fase II: Dosis y eficacia inicial.
– Fase III: Comparación con tratamiento estándar en más pacientes.
– Fase IV: Evaluación post comercialización (2).
El objetivo de estas investigaciones es determinar si una terapia es segura y eficaz en comparación con los tratamientos existentes, evaluando los posibles riesgos y beneficios de esta. Para desarrollar el estudio, es necesario establecer criterios de inclusión y exclusión, según la edad, el diagnóstico confirmado y la gravedad del mismo, entre otros factores, también se requiere un consentimiento informado, supervisión médica estricta y seguimiento regular para mantener la seguridad de los pacientes y asegurar la validez científica de los resultados finales (2, 3).
Pacientes y familiares interesados pueden informarse a través del Registro Español de Ensayos Clínicos (REec) o en plataformas internacionales como el registro europeo (EudraCT) o ClinicalTrials.gov (EE. UU.).
Es recomendable consultar con tu unidad de hematología o centro especializado, que puede orientar sobre estudios activos y criterios de elegibilidad. Desde ASHEMADRID te ofrecemos orientación para resolver tus dudas (4).
Hemofilia A
Actualmente, estamos ante una nueva era en el tratamiento de la hemofilia A. El método tradicional de reponer el factor mediante infusiones está dando paso a estrategias que buscan regular el sistema de coagulación de manera interna. Tras el éxito del emicizumab (estudios HAVEN), que revolucionó el día a día al imitar la función del factor VIII mediante inyecciones subcutáneas (5), han surgido nuevos protagonistas.
En la vanguardia de los ensayos clínicos destaca el NXT007 (estudio NXTAGE), un anticuerpo biespecífico que busca ofrecer una protección superior, con el objetivo de llevar los niveles de actividad de factor VIII al rango de normalidad, incluso en pacientes que provienen de otros tratamientos subcutáneos (6). Por otro lado, la gran revolución en cuanto a la vía de administración la protagoniza el Inno8 (NNC0442-0344), un tratamiento oral diario que busca ofrecer una alternativa no invasiva para la profilaxis diaria (7).
Por otra parte, continúan los avances en terapias de reequilibrio hemostático. El estudio ATLAS-INH con fitusiran ha mostrado una reducción del 90,8% en las hemorragias anuales en pacientes con inhibidores (8), mientras que los ensayos BASIS y Explorer7 investigan los anti-TFPI (marstacimab y concizumab) como estrategias para potenciar la generación de fibrina y mejorar el control del sangrado (9).
Finalmente, la terapia génica sigue avanzando con estudios de seguimiento a largo plazo. Los resultados con valoctocogene roxaparvovec muestran que la actividad del factor VIII puede mantenerse en rangos de hemofilia leve durante varios años, reduciendo la necesidad de profilaxis en la mayoría de los pacientes (10).
Hemofilia B
En la hemofilia B, los avances destacan por alcanzar una estabilidad y durabilidad sin precedentes. Tras la aprobación de terapias génicas como el etranacogene dezaparvovec, que utiliza la variante genética Padua para aumentar la potencia, la atención clínica se centra en el seguimiento a largo plazo. Los datos tras tres años muestran niveles de factor IX estables (36%-37%), permitiendo a la mayoría de los pacientes prescindir del tratamiento preventivo habitual (11).
Actualmente, los ensayos clínicos activos se centran en perfeccionar estos resultados mediante plataformas de terapia génica de segunda generación y técnicas de edición genética, con el objetivo de mejorar la precisión, ampliar la elegibilidad y reducir la respuesta inmunitaria frente a los vectores (12).
Al igual que en la hemofilia A, las terapias de reequilibrio hemostático continúan avanzando. Ensayos como ATLAS‑B con fitusiran y estudios con anti‑TFPI como marstacimab buscan ofrecer alternativas subcutáneas eficaces, especialmente para pacientes con inhibidores o para quienes desean reducir la dependencia de la terapia sustitutiva. (13, 14).
Enfermedad de von Willebrand y otros déficits
La enfermedad de von Willebrand (EvW), aunque compleja por su variabilidad diagnóstica, está encontrando soluciones en la profilaxis a largo plazo. Los ensayos con factor recombinante (vonicog alfa) han demostrado que el uso preventivo reduce de forma drástica los sangrados en casos graves, con un perfil de seguridad sólido (15). Sin embargo, el avance más esperado es la llegada de terapias subcutáneas; en este sentido, destaca el estudio del emicizumab para pacientes con EvW tipo 3, buscando ofrecer una alternativa menos invasiva al tratamiento actual (16).
Para los déficits menos frecuentes (factores VII, X o XIII), la investigación es más limitada debido a la baja prevalencia. Actualmente existen estudios específicos para el Factor VII evaluando la eficacia de concentrados de factor recombinante (17), así como ensayos activos para los factores X y XIII, centrados en mejorar la farmacocinética de los concentrados plasmáticos y recombinantes para una protección más prolongada (18).
Para déficits como el déficit de factor V, actualmente no existe ningún ensayo clínico autorizado, destacando por la publicación de recientes modelos animales de enfermedad que son la esperanza de futuros tratamientos (19).
Finalmente, en el ámbito de la Trombocitopenia Inmune (PTI), nuevos mecanismos de acción están transformando el pronóstico. Destacan los ensayos con inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), como el rilzabrutinib, que ha mostrado resultados prometedores al elevar rápidamente el recuento de plaquetas en pacientes que no responden a otros tratamientos (20).
Conclusiones
Actualmente existen muchos cambios positivos y avances en el ámbito de las coagulopatías que están transformando la realidad de quienes conviven con estas patologías.
Estas mejoras, que abarcan desde la sustitución de factores hasta la edición genética, no serían posibles sin la colaboración activa de todos los pacientes en el proceso clínico.
En España, cualquier persona interesada puede consultar el REec o plataformas como ClinicalTrials.gov para conocer los estudios activos (4).
Desde ASHEMADRID animamos a las familias a informarse y participar: vuestra implicación nos permite avanzar hacia tratamientos más seguros para todos.
Bibliografía:
1. Croteau SE, Wang M, Wheeler AP. 2021 clinical trials update: Innovations in hemophilia therapy. Am J Hematol. 2021 Jan;96(1):128-144. doi: 10.1002/ajh.26018.
2. Valentinuzzi ME. Review of «Fundamentals of Clinical Trials» by LM. Friedman, CD. Furberg and DL. DeMets. Biomed Eng Online. 2004 Nov 25;3:43. doi: 10.1186/1475-925X-3-43.
3. Kandi V, Vadakedath S. Clinical Trials and Clinical Research: A Comprehensive Review. Cureus. 2023 Feb 16;15(2):e35077. doi: 10.7759/cureus.35077.
4. Zarin DA, Tse T, Williams RJ, Califf RM, Ide NC. The ClinicalTrials.gov results database–update and key issues. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):852-60. doi: 10.1056/NEJMsa1012065.
5. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Emicizumab in Participants With Hemophilia A (HAVEN 4). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03315455. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03315455
6. Long BR, Veron P, Kuranda K, Hardet R, Mitchell N, Hayes GM, et al. Early Phase Clinical Immunogenicity of Valoctocogene Roxaparvovec, an AAV5-Mediated Gene Therapy for Hemophilia A. Mol Ther. 2021 Feb 3;29(2):597-610. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.12.008.
7. A Study of Oral Inno8 (NNC0442-0344) in Participants With Hemophilia A. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT06649630. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06649630
8. ATLAS-INH: Fitusiran Prophylaxis in Hemophilia A or B With Inhibitors. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03417102. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03417102
9. Explorer7: Concizumab Prophylaxis in Hemophilia With Inhibitors. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03196297. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03196297
10. A Study to Evaluate Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy in Hemophilia A. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03370913. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03370913
11. Long-term Follow-up Study of Etranacogene Dezaparvovec Gene Therapy in Hemophilia B. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03569891. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03569891
12. Gene Therapy Study for Hemophilia B Using Second-generation Vectors. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05203679. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05203679
13. ATLAS-B: Fitusiran Prophylaxis in Hemophilia B. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03417245. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03417245
14. Mahlangu J, Boban A, Bruzelius M, Castaman G, Hampton K, Knoebl P, et al. Concizumab in hemophilia with inhibitors: longer-term efficacy and safety results from the phase 3 explorer7 study. Blood Adv. 2026 Mar 24;10(6):1854-1863. doi: 10.1182/bloodadvances.2025018264.
15. Leebeek FWG, Peyvandi F, Escobar M, Tiede A, Castaman G, Wang M, et al. Recombinant von Willebrand factor prophylaxis in patients with severe von Willebrand disease: phase 3 study results. Blood. 2022 Jul 14;140(2):89-98. doi: 10.1182/blood.2021014810.
16. Study of Emicizumab in Patients With von Willebrand Disease Type 3. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT06998524. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06998524
17. Study of Recombinant Factor VII in Patients With Factor VII Deficiency. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02470871. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02470871
18. Peyvandi F, Palla R, Menegatti M, Mannucci PM. Rare bleeding disorders: general aspects of clinical features, diagnosis, and management. Semin Thromb Hemost. 2009 Jun;35(4):349-55. doi: 10.1055/s-0029-1225757.
19. De Pablo-Moreno JA, González-Brusi L, Miguel-Batuecas A, Bermejo-Álvarez P, Revuelta L, Liras A. Development of a novel and viable knock-in factor V deficiency murine model: Utility for an ultra-rare disease. PLoS One. 2025 Jun 2;20(6):e0321864. doi: 10.1371/journal.pone.0321864
20. A Study of Rilzabrutinib in Adults With Immune Thrombocytopenia (ITP). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04562766. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04562766
